درمان سیستمیک به داروهای آکنه اشاره دارد که به صورت خوراکی مصرف می شوند. آنتی بیوتیک هایی مانند تتراسایکلین، مینوسیکلین، داکسی سایکلین یا اریترومایسین ممکن است با هدف قرار دادن باکتری و کاهش تورم، آکنه متوسط تا شدید را درمان کنند.
سایر درمان های سیستماتیک شامل: داروهای ضد بارداری خوراکی هستند که می توانند در برخی از زنان آکنه را کاهش دهد، اسپیرونولاکتون، قرص ضد هورمون ضد آندروژن و ایزوترتینوئین (ویتامین A نسخه ای با دوز بالا). ایزوترتینوئین تنها در برخی از موارد شدید، موارد کیستیک آکنه یا در مواردی که درمان های دیگر اثر نمیگذارند، استفاده می شود. دوره درمان ایزوترتینوئین مستلزم مراجعه به متخصص پوست می باشد.